На конференции "Нано-биотехнологии в перспективных космических экспериментах" (2012 год) Евгений Куликов из института микробиологии имени С. Н. Виноградского РАН отметил, что если в 1945–65 годы наблюдались только первые случаи антибиотикоустойчивости бактерий, а в 70-80-е годы резкого прироста устойчивости к патогенам не происходило, то с начала 90-х резистентных к антибиотикам штаммов становится все больше. В связи с увеличивающимися сроками выздоровления растут и затраты на восстановление пациентов. Приведенные в докладе Куликова данные по ЕС, Исландии и Норвегии (статистики по России нет) свидетельствуют о том, что каждый год дополнительно требуется 900 миллионов евро, чтобы справляться с больничными инфекциями, и еще 600 миллионов евро, чтобы оплачивать связанную с этим нетрудоспособность населения.
В чем же причина гонки вооружений между антибиотиками и патогенами? Напомним, что антибиотики (от древне-греческого "анти" – против, "биос" – жизнь) – лекарственные препараты для лечения инфекционных заболеваний, обладающие высокой биологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов и злокачественным опухолям. Все они природного происхождения (получаются из грибов, микробов, растений, живых тканей, а также их модификации) и способны уничтожать болезнетворные бактерии, останавливать их рост и размножение (к слову, болезнетворные составляют только примерно 1 процент от всех существующих в мире бактерий). Сателлит Экспресс Тест
Все эти знания стали доступны человечеству после 1928 года, когда британский микробиолог Александр Флеминг, можно сказать, случайно открыл пенициллин. Ученый уже тогда предположил, что появление чудесного антибактериального оружия может вызвать симметричный ответ: микробы найдут возможности приспособиться к антибиотикам. Так оно с течением времени и оказалось. Например, там, где перестали действовать пенициллины (при лечении ангины, скарлатины, раневых, некоторых венерических инфекций), пришлось применять цефалоспорины, принадлежащие, как и пенициллины, к так называемой бета-лактамной группе антибиотиков. Цефалоспорины первого поколения стали применяться для лечения дыхательных путей, мочевыделительной системы, постоперационных осложнений. Затем появились цефалоспорины второго поколения (лечение кишечных инфекций) а потом, как следствие "гонки вооружений", и третьего поколения – их используют в тех случаях, когда препараты первых двух поколений бессильны из- за бактериальной устойчивости. В конце 80-х годов появились еще одна подгруппа бета-лактамной группы антибиотиков широкого спектра – карбапанемы, которые помогают лечить госпитальные осложнения вроде пневмонии, инфекции кровотока, мочеполовых путей, сепсиса новорожденных, инфекции пациентов отделения интенсивной терапии. Изначально карбапанемы были мощнейшим оружием – они помогали в 100 процентах случаев. Но это продлилось недолго: сейчас в некоторых странах около половины пациентов оказались невосприимчивы к этим лекарствам. В частности, карбапанемы оказались бессильны против супербактерии, синтезирующей высокотоксичный фермент NDM1, резистентный практически всем бета-лактамным препаратам. Эта бактерия-монстр была обнаружена несколько лет назад у британских пациентов, вернувшихся из Индии и Пакистана после косметической хирургии. И это лишь небольшая часть истории противостояния антибиотиков и патогенов, длящегося уже несколько десятков лет.
Резистентность к антибиотикам научились вырабатывать самые разные инфекции. Например, в докладе ВОЗ отмечается, что широко распространенная инфекция кишечной палочки, которая традиционно лечилась фторхинолонами, антибиотиками широкого спектра действия, ныне тоже демонстрирует устойчивость. Неэффективность лечения гонореи третьим поколением цефалоспоринов была подтверждена в Австрии, Австралии, Канаде, Франции, Японии, Норвегии, Словении, Южной Африке, Швеции и Великобритании. В некоторых источниках отмечается, что до 60 процентов стафилокковых инфекций, вызывающих гнойно-воспалительные очаги и интоксикацию, в Европе метицилин-устойчивы (MRSA). У пациентов с MRSA (метициллин-устойчивым золотистым стафилококком), на 64 процента больше риск умереть, чем у тех, кто восприимчив к антибиотикам. В США около 2 миллионов человек страдают от патогенных бактерий, резистентных антибиотикам, а 23 тысячи умирают ежегодно от инфекций, так как мультибактериальные препараты помочь не в состоянии.
Профессор химической биологии Ричард Ли из St. Jude Children's Research Hospital в Мемфисе, открывший в 2014 году полусинтетический антибиотик спектинамидес, рассказал в интервью Радио Свобода, что источник возрастающей устойчивости к антибиотикам – страны третьего мира, где низкий уровень здравоохранения: "Очевидно, что за 70 с лишним лет использования антибиотиков бактерии сумели приспособиться практически ко всем противомикробным средствам. Однако пока в мире будут оставаться такие бедные страны, как, скажем, Индия, где многие местные жители покупают на рынке горсть таблеток и принимают их все сразу (там так решается проблема бактериальных инфекций), большого порядка в употреблении антибиотиков мы не наведем".
Ричард Ли рассказал о выявленном в 2008 году гене, кодирующем им фермент Нью-Дели NDM-1 (металло-бета-лактамаза-1) – это один из многих белков, которые блокируют действие карбапанемов. Этот ген распространяется от одного штамма к другому в ходе горизонтального переноса и воспроизводит бактерии-монстры. Фактически это может выглядеть так: кто-то, путешествуя по Индии, обращается к врачу или попадает в госпиталь с диареей, а потом возвращается в Европу или в США, "обогащенный" бактериями-мутантами. Заболевание может возобновиться, и такой пациент вполне может попасть теперь уже в госпиталь на родине, распространяя опасные вариации патогенов еще дальше.
Примером разработки нового лекарства с использованием этих сложных технологий является спектинамидес – лекарство против туберкулеза (ТБ). Это инфекционное заболевание вызывается микобактерией (Mtb), распространяется по воздуху и обычно поражает легкие, что становится ежегодно причиной смерти 1,3 миллиона человек. ТБ лечится антибиотиками, но в последнее время мультирезистентная (MDR) бактерия ТБ существенно затруднила лечение. С ней приходится бороться в течение 2 лет, используя различную комбинации антибиотиков, которые весьма токсичны. Подобная терапия может иметь серьезный побочный эффект (например, гепато- или нефротоксические реакции). Помимо мультирезистентной бактерии появилась и микобактерия с продленным эффектом резистентности (XTB), отмеченная в 92 странах: некоторые штаммы ХТВ устойчивы ко всем видам лекарств. В течение шести лет над этой проблемой работал интернациональный коллектив ученых под руководством Ричарда Ли. В итоге ученые доказали на мышах эффективность нового лекарства спектинамидес для лечения туберкулеза с минимальным побочным эффектом. Изначально ученые использовали препарат для лечения гонорейных инфекций – спектиномицин, который блокирует рибосомы патогенных бактерий, и тем самым останавливает их рост. Исследователи проанализировали структуру антибиотика и испробовали различные модификации, чтобы получить новый класс. Этот полусинтетический антибиотик имеет высокую активность против обеих – MDR и XTB – и не "выталкивается" из ТБ-бактерий, что делает лекарство более эффективным.
Андрей Летаров считает, что альтернативой разработке новых антибиотиков может стать фаговая терапия: лечение бактериальных инфекций с помощью вирусов, которые эти бактерии поражают. Первый опыт фаговой терапии был осуществлен даже раньше появления первых сульфаниламидных препаратов: французский ученый Феликс Д’ Эрель лечил таким образом в начале XX века дизентерию, холеру в Индии и даже несколько случаев чумы. Возвращение интереса к фаговой терапии произошло в конце 80-х годов, как раз одновременно с проявлением устойчивости некоторых микробов к антибиотикам. Механизм действия заключается в том, что фаг проникает сквозь стенку бактерии, прокалывая ее специальной белковой иголкой, которая потом "разбирается", хвост фага достигает внутренней мембраны бактериальной клетки и закачивает туда ДНК. Бактериофаги размножаются внутри бактерий и вызывают их лизис (растворение). Микробы зачастую окружают себя защитной пленкой, непроницаемой для антибиотиков: фагам же такая пленка – не помеха. Фаговые лизины (фаги производят особый фермент, который разрушает клеточную оболочку бактерий) могут использоваться в качестве самостоятельных антибактериальных препаратов: особенно хорошо они справляются с грамположительными бактериями. Порой фаговые препараты оказываются даже более эффективными, чем антибиотики (например, в ситуациях труднодоступной локализации бактерий), ими лечат стафилококковые инфекции (гнойно-воспалительные заболевания дыхательных путей), в том числе и метицилин-резистентные стафилококки, инфекции, вызываемые кишечной палочкой, и другие болезни. Однако успешное применение фагов в больших масштабах – более сложная задача, чем использование антибиотиков, поскольку последние имеют более широкий спектр действия. Кроме того, создание современной фаговой терапии требует намного более глубокой исследовательской подготовки, существует и проблема безопасности фаговых препаратов – высокая степень очистки делает эти препараты очень дорогими.
Андрей Летаров отмечает, что создание нового лекарства от лаборатории до рынка – процесс долгий и затратный. К тому же классы антибиотиков, получаемых из легко воспроизводимых продуцентов, похоже, оказались исчерпаны. Разработки нового антибиотика ведутся научными коллективами годами, и вернуть вложенные средства весьма проблематично. Так, Британское фармацевтическое сообщество отмечает, что доведение нового лекарства от момента изобретения до рынка занимает в среднем 12 лет и обходится в сумму от 50 миллионов фунтов до миллиарда. Проблема не только в высокой стоимости и времени, но и в технической сложности подобных разработок. По данным Европейского медицинского агентства, в лабораториях рассматривались около 90 новых антибактериальных агентов, но ни один из них не проявил себя как принципиально новый механизм действия. А американское агентство FDA (Food and Drug Administration) отмечает, что из 61 антибиотика, рекомендованного к производству с 1980 по 2009 год, 43 процента затем были сняты с продажи из-за серьезных побочных эффектов. При этом показатель снятия с продажи других лекарств – не антибиотиков – всего 13 процентов.
Тест Полоски +На Антибиотики Ричард Ли считает, что нужно уделять еще больше внимания профилактике: "Поскольку проблема устойчивости к антибиотикам становится общемировой, лучший способ обезопасить себя от бактериальной и вирусной инфекции – это глобальная профилактика. Мы все сейчас тесно связаны, поэтому стоило бы продумать общемировую стратегию. По моим прогнозам, с учетом глобализации резистентность к антибиотикам в будущем будет иметь еще более серьезный экономический эффект. Бактерии существуют уже миллиарды лет, они научились мутировать, и чем лучше мы "вооружаемся", тем крепче становится их "броня".